Analyse des biologischen Geschlechts in der Biomedizin

Das biologische Geschlecht sollte in jedem Schritt des Forschungsprozesses berücksichtigt werden (Tannenbaum et al., 2016; Clayton, 2016; IOM, 2012; Beery et al., 2011; Wizemann et al., 2001).

Problemdefinition und Hypothesenformulierung

Der erste Schritt zu exzellenter Forschung ist die Analyse des biologischen Geschlechts als eine biologische Variable. Historisch wurde das biologische Geschlecht als Erklärungsvariable ignoriert; dadurch kann es sein, dass seine Bedeutung in Literaturrecherchen geringer erscheint. Nichtsdestotrotz sollte das Fehlen von Pilotdaten zur Analyse des biologischen Geschlechts anregen und sie nicht entmutigen. Bereits heute sind viele Verbindungen des biologischen Geschlechts zu zahlreichen biologischen und physiologischen Geschlechterunterschieden und spezifischen gesundheitlichen Verbesserungen nachgewiesen. Online stehen einige Ressourcen für geschlechtsspezifische Literatur zur Verfügung (Montgomery & Sherif, 2000; Moerman et al., 2009; Oertelt-Prigione et al., 2010; Stewart et al., 2014).

Das biologische Geschlecht ist eine wesentliche Variable bei der Entwicklung von naturwissenschaftlichen Hypothesen. Unter anderem folgende Fragen sollten bei der Entwicklung von Forschungshypothesen berücksichtigt werden: Ist das biologische Geschlecht als Kovariante, als Störfaktor oder als Erklärungsvariable zu betrachten? Wie können potentielle Geschlechterunterschiede identifiziert werden, ohne sie überzubewerten? Wie plausibel ist es biologisch, dass sich das biologische Geschlecht bei dieser Forschungsfrage als wichtige Variable erweist? Welche intersektionalen Faktoren wie Alter oder Hormonstatus sollten berücksichtigt werden?

Forschungsdesign

Bei der Erstellung eines Forschungsdesigns sind Studientyp, Untersuchungsprotokoll und statistische Erfordernisse ebenso zu bedenken wie praktische und logistische Aspekte.

Studientyp: Welche Art von Studie ist für die definierte Forschungshypothese geeignet? Die Optionen sind unter anderem Querschnitts- oder Längsschnittstudien, Beobachtungs- und Interventionsstudien, oder Studien mit oder ohne Kontrollen. Wie können mögliche Geschlechterunterschiede diese Entscheidungen beeinflussen? Ein in Längsschnittstudien zu beachtender Aspekt ist die Frage, welchen Einfluss die Reproduktionsgeschichte auf die Kohorte hat und ob für diese Frage entsprechende Kontrollen vorgesehen sind. Wirkt sich eine eventuelle Schwangerschaft von Frauen während der Studie auf die mögliche Datenakquisition aus? Wenn die Population im perimenopausalen Alter ist, wird dies berücksichtigt? Wird es dokumentiert, um eine Analyse zu ermöglichen? Spielen bei Querschnittsstudien Hormonprofile eine Rolle? Wenn bestimmte Interventionen in Betracht gezogen werden, wird die Population nach Alter und Geschlecht stratifiziert und wird eine gleichmäßige Distribution gewährleistet sein? Ist es möglicherweise gerechtfertigt, eine Gruppe überproportional zu repräsentieren? Wie werden eingesetzte Kontrollen ausgewählt? Wogegen werden Kontrollen abgeglichen?

Untersuchungsprotokoll: Bei der Entwicklung des Untersuchungsprotokolls sollten mögliche geschlechtsabhängige Aspekte ausdrücklich berücksichtigt werden. Werden bei der Erfassung von Hormonen Tagesrhythmen berücksichtigt? Sind die Anlagen dazu eingerichtet, das zu ermöglichen? Werden bei der Erfassung von metabolischen Unterschieden physiologische Geschlechterunterschiede berücksichtigt? Besteht ein Alternativplan, wenn Geschlechterunterschiede eine Intervention erschweren? Wie wird es sich zum Beispiel auf die Datensammlung auswirken, wenn die im Allgemeinen engeren Blutgefäße von Frauen bei einigen Teilnehmerinnen keine vaskuläre Intervention erlauben? 

Statistische Erfordernisse: Das Grunderfordernis für statistische Auswertung ist eine angemessen große Stichprobe und eine entsprechende Zahl von Ergebnissen, damit die Trennschärfe für die anschließende Auswertung gegeben ist. Für geschlechterspezifische Forschung bedeutet das, angemessen viele weibliche und männliche Subjekte aufzunehmen. Beide Geschlechter einzubeziehen bedeutet nicht unbedingt, die Gruppengröße insgesamt zu verdoppeln, da faktorielle Designs (schrittweise vom t-Test zur ANOVA) die Erhöhung der Stichprobengröße von einer Verdoppelung zu einer Steigerung um etwa 50% verringern (Miller et al., 2017; Buch et al., 2019). In einigen Fällen könnten eingeschlechtliche Studien ausreichen, z. B. wenn eine Krankheit nur ein Geschlecht betrifft (wie Prostatakarzinome) oder von Patient_innen eines Geschlechts bereits eine signifikante Datenmenge gesammelt wurde. In diesem Fall kann es am kosteneffizientesten sein, mit demselben Protokoll Daten vom anderen Geschlecht zu sammeln.

Praktische und logistische Aspekte: Sind Daten von beiden Geschlechtern zugänglich? Kommerziell verfügbare Fibroblasten sind üblicherweise männliche Zellen und viele Tumorzelllinien sind nur vom am meisten betroffenen Geschlecht verfügbar. Will man in der Forschung molekulare Muster bei Brustkrebs bei Frauen und Männern vergleichen, kann es eine Herausforderung sein, männliche Proben zu bekommen. Wenn Patient_innen involviert sind, ist gleicher Zugang zur Studie gewährleistet? Könnten potentielle Unterschiede in der Krankheitsinzidenz die Teilnahme einschränken oder die Ergebnisse beeinträchtigen?

Datensammlung

Geschlechtsspezifische Daten sollten bei Zellen, Tieren und Menschen gesammelt werden. Die Definition des biologischen Geschlechts sollte ausgeführt werden (s. Begriff: Biologisches Geschlecht (Sex)) und Zugänge zur Inklusion von nicht-binären Personen sollten bedacht (und beschrieben) werden. Bestimmung des genetischen Aufbaus aller Zellen. Die Analyse des Geschlechts in Zellproben erfordert verlässliche Informationen über die Genetik der Zelle. Ist der Zellspender bekannt, sollte das offensichtlich sein. Allerdings lässt sich der Phänotyp (zumindest bei Menschen) nicht automatisch auf eine XX- oder XY-Genetik übertragen (s. Begriff: Biologisches Geschlecht (Sex)) und es könnte notwendig sein, sie zu bestätigen. Zudem verändern Zellkulturen, insbesondere Krebskulturen, häufig nach Jahren in Kultur ihren Karyotyp (Duesberg et al., 1998). Dies betrifft Autosomen ebenso wie Geschlechtschromosomen. Und zusätzlich wirken sich Techniken wie die Umprogrammierung von Zellen zu Pluripotenz auf die Methylation der Chromosomen aus und können potentiell die Deaktivierungsmuster des X-Chromosoms verändern (Lessing et al., 2013). Dies kann Transkriptionsprofile beeinflussen und sollte berücksichtigt werden.

Die Dokumentation des Geschlechts von Forschungsteilnehmenden ist eine Voraussetzung für die Analyse des biologischen Geschlechts. Einige Fördereinrichtungen und begutachtete Zeitschriften verlangen die Bekanntgabe des biologischen Geschlechts – für Forschung an Menschen, Tieren und (gegebenenfalls) Organen, Geweben und Zellen (s. Grundsatzempfehlungen). Die Bekanntgabe des Geschlechts des Forschungssubjekts ist auch in eingeschlechtlichen Studien wichtig, um Metaanalysen zu ermöglichen, um die übermäßige Verallgemeinerung von Ergebnissen über das untersuchte Geschlecht hinaus zu vermeiden und Forschungslücken zu identifizieren. Bei der Forschung an menschlichen Subjekten sollte darauf geachtet werden, wie das biologische Geschlecht abgefragt wird (s. Methode: Abfrage von sozialem und biologischem Geschlecht in Erhebungen). Wird das biologische Geschlecht als binär konzipiert? Wird mit sehr großen Datenreihen gearbeitet, besteht angesichts der Tatsache, dass bei Menschen je nach angewandten Kriterien divergente Geschlechtsentwicklung/Intersex-Personen mit einer Häufigkeit von 1:100 bis 1:4500 vorkommen, eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit, dass solche Individuen teilnehmen (Arboleda et al., 2014; Huges et al., 2006) (s. Begriff: Biologisches Geschlecht (Sex)). In der Praxis heißt das, dass manche Daten nicht in eine vordefinierte binäre Geschlechtsklassifizierung passen werden. Es sollte vor der Datensammlung definiert werden, wie man mit diesem Thema umgeht. Daten von diesen Individuen sollten nicht einfach als „Ausreißer“ abgestempelt und nicht berücksichtigt werden. Sie sollten aufgrund von vorher geplanten Protokollen behandelt werden.

Datenauswertung

Ergebnisanalyse nach Geschlecht. Geschlechtsspezifische Analysen sollten durchgeführt und ihre Ergebnisse berichtet werden. Die Bereitstellung von sex-desaggregierten Daten erleichtert zukünftige Metaanalysen. Frauen und Männer können zum Beispiel verschiedene Medikamentendosen benötigen, um ein bestimmtes Ergebnis zu erzielen (s. Fallstudie: Verschreibungspflichtige Medikamente, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster). Der Abgleich der Daten mit Baseline-Unterschieden und Faktoren, die sich mit dem biologischen Geschlecht überschneiden, ist ein entscheidender Schritt für das Verständnis der beobachteten Geschlechterunterschiede. Forschungen, die das biologische Geschlecht in Untersuchungen von Herzkrankheiten analysierten, identifizierten zum Beispiel Geschlechterunterschiede in der Bildung von arterieller Plaque: Frauen entwickeln tendenziell diffuse Plaques, während Männer häufiger lokalisierte Plaques entwickeln (von Mering et al., 2004). Dieser Unterschied hat Konsequenzen für die Entwicklung von Stents (s. Fallstudie: Herzkrankheit in diversen Populationen, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster). Nichtsdestotrotz sollte beachtet werden, dass Unterschiede innerhalb von Gruppen von weiblichen oder männlichen Subjekten (oder Frauen und Männern) größer sein könnten als Unterschiede zwischen den Gruppen. Es gibt bei Individuen im Laufe des Lebens substanzielle Variationen der biologischen und soziokulturellen Faktoren und diese prägen die Expression vieler Merkmale. Darunter sind tiefgreifende Veränderungen im Zusammenhang mit der reproduktiven Biologie (etwa die Pubertät und bei Frauen im gesamten Menstruationszyklus, während der Schwangerschaft und in der Menopause), mit dem Übergang von einem biologischen Geschlecht zum anderen und mit der Alterung. Ein Beispiel ist die Körpergröße. Im Großen und Ganzen sind Männer größer als Frauen. Allerdings verkomplizieren starke gruppeninterne Variation und Unterschiede zwischen Ländern diesen Geschlechtsunterschied. In der Forschung ist zu bedenken, dass die Beschränkung der Auswertung auf einen Vergleich der Durchschnittswerte potentiell die Anwendbarkeit ihrer Ergebnisse in der realen Welt einschränken kann.

Sammlung und Berichten von Faktoren, die sich mit dem biologischen Geschlecht überschneiden. Frauen, Männer und genderdiverse Personen unterscheiden sich nach Alter, Lebensstil (z. B. Ernährung, körperliche Aktivität, Tabak-, Alkohol- und anderer Drogenkonsum etc.), sozioökonomischem Status und anderen genderabhängigen Verhaltensweisen und Variablen. Es ist zu bedenken, welche von ihnen für das Forschungsvorhaben relevant sein könnten.

Biologisches Geschlecht als Erklärungsvariable oder als Störfaktor. In vielen Fällen wird das biologische Geschlecht sowohl bei der Erklärung der Ergebnisse eine Rolle spielen als auch als potentielle Einflussgröße für andere Kausalverläufe wirken. Dennoch erlauben die meisten Studien tendenziell nur die Beschreibung einer Korrelation als Kausalität. Dies sollte bei der Durchführung der Analyse und bei der Berichterstattung berücksichtigt werden. Ein Kausaldiagramm kann die zugrundeliegenden Annahmen explizit machen und die Analyse schärfen.

Berichterstattung und Ergebnisdissemination

Berichtsformate. Die Berichterstattung sollte das Versuchsdesign möglichst detailliert beschreiben, um die Reproduzierbarkeit zu erleichtern. Es sollte in Betracht gezogen werden, bei allgemeinen Publikationen die SAGER-Richtlinien (Heidari et al., 2016) und bei klinischen Versuchen die PRISMA- und CONSORT-Gleichbehandlungsrichtlinien (Welch et al., 2016; Welch et al., 2017) anzuwenden. Präzise Berichterstattung erhöht die Wahrscheinlichkeit der Reproduzierbarkeit durch andere Forschungsteams.

Berichterstattung über Nullergebnisse. Forschende sollten auch berichten, wenn ihre Analysen keine Geschlechterunterschiede (Haupt- oder Interaktionseffekte) ergeben, um den Publikationsbias zu reduzieren, der eine wichtige Erwägung in Metaanalysen darstellt (IOM, 2012). Wo dies relevant ist, sollte erwähnt werden, wenn die Daten bezüglich Geschlechterunterschieden statistisch nicht aussagekräftig sind, insbesondere im Zusammenhang mit Faktoren, die sich mit dem biologischen Geschlecht überschneiden. Die statistische Trennschärfe kann zum Beispiel in Fällen eingeschränkt sein, wo es schwierig ist, Patient_innen eines biologischen Geschlechts zu rekrutieren.

Medienwahl. Die meisten Forschungsergebnisse werden in begutachteten Zeitschriften publiziert und viele Zeitschriften unterstützen sex-desaggregierte Berichterstattung und verlangen eine Beschreibung, warum und wie das biologische Geschlecht (und manchmal das soziale Geschlecht) im Versuchsaufbau berücksichtigt wurde. Zusätzlich zu wissenschaftlichen Medien sollte auch erwogen werden, in Sozialen Medien und allgemeinen Medien zu publizieren, um die Ergebnisse der Öffentlichkeit zugänglich zu machen und Bewusstsein für den Einfluss des biologischen und sozialen Geschlechts zu schaffen.

Relevante Fallstudien

Chronischer Schmerz/Chronic Pain, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster
Darmkrebs/Colorectal Cancer, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster
Knie ohne Geschlecht/De-Gendering the Knee, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster
Methode zur Ernährungsbewertung/Dietary Assessment Method, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster
Herzkrankheit in diversen Populationen/Heart Disease in Diverse Populations, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster
Nutrigenomik/Nutrigenomics, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster
Osteoporoseforschung bei Männern/Osteoporosis Research in Men, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster
Verschreibungspflichtige Medikamente/Prescription Drugs, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster
Systembiologie/Systems Biology, öffnet eine externe URL in einem neuen Fenster